静脉血栓病 栓塞性疾病一例

正文

患者男，37岁，主因"反复腹痛16年，间断右下肢肿胀10年，咯血2年"于2015年9月入院。患者1999年因脐周疼痛，胃肠减压引流液为酱油色，考虑"肠系膜静脉血栓" ，经静脉给予尿激酶溶栓治疗后腹痛缓解。2005年患者右下肢肿胀，为可凹性，2周后肿胀自行消退。2006年4月曾突发呼吸困难，伴一过性晕厥，双下肢血管彩色多普勒超声示"股静脉、腘静脉、小腿静脉陈旧性血栓" ，开始华法林治疗，2年后自行停药。2009年9月再次突发腹痛，急诊行开腹探查术，发现小肠肠管坏死，遂切除部分小肠(约1 m)，术后腹痛缓解出院。出院后患者间断自行服用拜阿司匹林0.3 g/d共半年。2009年11月患者右下肢出现反复破溃、结痂，由胫前逐渐蔓延至整个右小腿，皮肤颜色逐渐改变：红肿、红紫、紫黑进展为黑色结痂，无间歇性跛行，未重视。2013年1月患者突发咯血，为咖啡色液体200～300 ml，血压130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率90次/min。血红蛋白132 g/L，血小板计数71.0×109/L，D－二聚体9.99 mg/L。胸部CT可见右肺及左肺下叶磨玻璃样及片絮状密度增高影。CT肺动脉造影(CTPA)：肺动脉干管腔增粗，约4.0 cm，右下肺动脉分支局部未见明显显影，左下肺动脉局部分支内可见点状充盈缺损。双下肢动静脉彩色多普勒超声：右下肢深静脉内可见中低回声，考虑血栓形成。给予华法林3.75 mg/d治疗，患者1个月后自行停药。2015年8月再次出现咯血，量约600 ml，血红蛋白163 g/L，血小板计数90.0×109/L，D－二聚体0.722 mg/L。CTPA：主肺动脉增宽，左下肺动脉见少许充盈缺损。心脏超声：主肺动脉增宽，左心室顺应性减低。诊断为肺栓塞，给予低分子肝素6 000 U，12 h/次，皮下注射，但患者再次自行停药，来我院就诊。既往史：脂肪肝。家族史：否认类似血栓患者。一妹患"双下肢静脉曲张" 。入院查体：血压137/93 mmHg，心率90次/min，自然状态下血氧饱和度95%。双肺呼吸音粗，心律齐，腹软，无压痛，双足背动脉搏动对称，右小腿皮肤变黑、质硬，右小腿周径41 cm，左小腿周径3 9 cm。

入院后完善检查，血气(自然状态)：pH值为7.387，pCO2 35.4 mmHg，pO2 80.9 mmHg。血常规：WBC 6.77×109/L，Hb 182 g/L，PLT113×109/L。尿、便常规＋潜血(－)。白蛋白(Alb)51 g/L，D－二聚体2.01 mg/L。肿瘤标志物：糖链抗原242(CA242)20.6 U/ml，神经元特异性烯醇化酶(NSE)20.4 ng/ml，余正常。JAK－2基因V617F未见突变。红细胞沉降率1 mm/1 h，超敏C反应蛋白2.15 mg/L。补体、免疫球蛋白(－)。抗核抗体(＋)斑点型1∶80，抗中性粒细胞胞浆抗体(－)。抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、狼疮抗凝物均正常。糖化血红蛋白9.9%。超声心动图未见异常。血管彩超：右侧下肢深静脉血栓形成伴部分再通；右上臂肱静脉血栓形成可能；门静脉主干海绵样病变脾静脉增宽，走形迂曲。双下肢动脉、双上肢动脉、双侧颈静脉、肠系膜上动静脉、腹腔干动脉未见明显异常。遗传性易栓症相关检查：蛋白S 41%降低，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、活化蛋白C抵抗(－)，凝血因子Ⅷ活性(FⅧ：C)158.2%升高。同型半胱氨酸34.4 μmol/L升高。送检易栓症相关基因谱(F2，F5，PROC，PROS1，SERPINC1，CBS，MTHFR，MTR，MTRR，MMADHC，MMACHC，FGA，FGB等共13个基因)，发现存在MMACHC(G617A)及PROS1(A728G)两个基因的杂合子突变。最终诊断为：遗传性易栓症；2型糖尿病。患者经过健康教育，开始规律的华法林抗凝治疗，并长期补充叶酸，目前情况良好。

讨论

易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。一般分为遗传性和获得性两类：遗传性易栓症包括：(1)抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等；(2)凝血因子缺陷：活化蛋白C抵抗症(因子Ⅴ Leiden突变等)、凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等；(3)纤溶蛋白缺陷：异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物(t－PA)缺陷症、纤溶酶原活化抑制物－1(PAI－1)增多等；(4)代谢缺陷：高同型半胱氨酸血症(MTHFR突变)等；(5)凝血因子水平升高：凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等。获得性易栓症包括：(1)获得性易栓疾病：抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等；(2)获得性易栓因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等[1]。

本例患者自21岁起出现多部位反复血栓，包括肠系膜静脉血栓、下肢深静脉血栓、肺栓塞，符合易栓症表现。在筛查易栓症病因过程中，首先需除外上述获得性因素。患者无高龄、手术、药物、长期制动及特殊用药等易栓因素。血常规、尿常规正常，JAK－2基因V617F未见突变，不支持慢性骨髓增殖性疾病。青年男性，病程16年，无特异性肿瘤指标升高，肿瘤可能性不大。无多系统受累证据，炎症指标不高，抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、狼疮抗凝物等均正常，不支持结缔组织病、抗磷脂综合征等。入院后发现糖尿病，血糖控制差，但无法解释患者16年来反复血栓。综上所述，患者经系统性筛查后未发现明确获得性易栓症因素，故需进一步筛查遗传性因素。

经过相关筛查，我们发现患者存在三个遗传性易栓症因素：高同型半胱氨酸血症、凝血因子Ⅷ活性水平升高、蛋白S缺乏。研究表明，高同型半胱氨酸血症可轻度增加静脉血栓栓塞的风险[2]。影响同型半胱氨酸水平的因素可能为遗传性，如MTHFR C677T基因变异，但大多是获得性因素所致，如叶酸或维生素B6、B12摄入不足[3]。凝血因子Ⅷ活性水平升高也可导致静脉血栓栓塞，并与动脉血栓形成密切相关[4]。研究表明，25%静脉血栓栓塞患者凝血因子Ⅷ活性>50 UI/dl，其患静脉血栓栓塞的风险为正常人的4.8倍[5]。且其一级亲属中有40%凝血因子Ⅷ活性在正常偏高水平[4]。遗传性蛋白S缺乏症是一种常染色体显性遗传疾病，与反复静脉血栓栓塞相关。正常欧洲人群中蛋白S缺乏症发生率低于0.5%，亚洲人群中发生率为0.06%～1.12%[6]，易栓症患者发生率为2%～12%[7,8]。其机制为编码基因PROS1突变，该基因位于3p11.1～11.2，DNA全长80 kb，含有15个外显子和14个内含子[9]。其突变中63%为杂合子错义突变[10]，本例患者基因检测发现PROS1(A728G)杂合子错义突变。在白种人群，约有2%～8%的静脉血栓形成是由蛋白S缺乏症引起[11]。王增智等对123例肺栓塞患者进行研究，发现遗传性易栓症的总发生率为55. 3%，其中蛋白S缺陷占17. 1%，蛋白C缺陷占10. 5%，蛋白C、蛋白S联合缺陷占12. 2%[12]。

另外本例患者基因检测发现另一个基因MMACHC(G617A)杂合子突变。MMACHC基因位于染色体1p34.1，与先天性维生素B12代谢障碍相关，基因突变导致甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢异常，进而引起体内甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高。相关的甲基丙二酸尿症/高胱氨酸尿症为常染色体隐性遗传[13]。患者存在MMACHC基因的杂合子突变，对于常染色体隐性遗传来说，没有致病性。

每一种遗传性易栓症或获得性易栓因素诱发静脉血栓的危险度不尽相同(见表1[3])。通常情况下，仅存在1种血栓危险因素一般不引起静脉血栓，但多种血栓危险因素并存时，静脉血栓形成的危险性大大增加[3]。本例患者同时存在蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血症、凝血因子Ⅷ活性水平升高等多种缺陷，其静脉血栓栓塞风险之高可想而知。在治疗过程中需兼顾患者多方面的缺陷，除抗凝外需补充叶酸、维生素B6、B12等。

本文旨在通过分析一例易栓症病例，提高呼吸科医师对静脉血栓栓塞性疾病的病因方面的认识，尤其需警惕多种危险因素联合导致高致病风险，注意易栓症患者多种危险因素的排查，以利患者得到全面的治疗。