产褥期静脉血栓病应该怎么处理?

静脉血栓栓塞性疾病是产褥期妇女严重并发症之一。静脉血栓栓塞性疾病包括深静脉血栓形成及肺栓塞两种。由于该病有潜在致死性，因此早期诊断和规范治疗是改善孕产妇妊娠结局的关键。现就产褥期静脉血栓栓塞性疾病的形成机制、诊断及治疗作一阐述。

妊娠期及产褥期，由于特殊的生理变化和血流动力学改变，静脉血栓栓塞性疾病（venous thromboembolic disease, VTE）的发病率较非妊娠期大约高6倍[1]。在西方国家中VTE占孕产妇死亡原因的10%左右[2]。VTE相关的流行病学资料主要统计了有临床症状的患者，而忽略了无症状患者，因此，其真实发病率、流行病学特点和病死率难以准确评估[3]。国外多项研究显示，妊娠合并深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）的发生率为0.05%~0.20%[4-5]，国内研究数据显示为0.072%[6]。妊娠合并DVT中大约1/3发生于产后[7]，43％～60％肺栓塞也发生在产后[8]。

     （一）妊娠期及产褥期血流动力学与凝血系统改变

     妊娠期血容量增加20%～100%, 同时静脉血管扩张、张力降低, 使血流缓慢。纤维蛋白原的增高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ增加，纤维蛋白溶解活性降低，游离蛋白S水平降低及获得性抗蛋白C活性增强，使孕妇血液处于高凝状态，子宫肌层、胎盘蜕膜等均含有丰富的凝血活酶，分娩时胎盘剥离、产伤及手术创伤，均可使凝血活酶大量释放，诱发外源性凝血。同时产褥期妇女长时间卧床、活动少及增大的子宫压迫等原因影响下肢静脉回流，使产褥期妇女发生下肢DVT的几率比非妊娠妇女增高。

     （二）妊娠期抗凝系统生理性变化

       抗凝系统包括纤溶系统、蛋白S、蛋白C和抗血栓素Ⅲ。为产后快速凝血止血，从妊娠中期开始几乎所有凝血因子均有不同程度增加，至分娩时达到高峰。凝血因子Ⅶ水平可超过正常值的10倍，纤维蛋白原在分娩时达到4～8 g/L, 凝血因子Ⅷ的水平为正常的1.0～1.3倍。同时, 妊娠期某些抗凝血成分，如蛋白S和蛋白C的活性有所降低，其中蛋白S活性可降低50%～70%。随着孕周的增加，在纤溶酶原激活剂增加的同时，纤溶酶原激活物抑制剂Ⅰ型和Ⅱ型亦明显增加，致纤溶作用降低，导致高凝状态加重。妊娠期抗凝系统上述变化导致孕妇血液处于一种生理性高凝状态。

     （三）遗传性血栓形成倾向

     遗传性血栓形成倾向是导致孕产妇血栓栓塞及不良妊娠结局发生增多的主要原因之一。其不良妊娠结局有复发性流产、妊娠中晚期胎儿死亡、死产、早产、严重的胎儿发育受限、严重的子痫前期、胎盘早剥、胎盘梗死等。遗传性血栓形成倾向是发生于一组常染色体显性遗传患者，包括抗血栓素Ⅲ缺陷症、凝血因子V基因Leiden 突变、遗传性蛋白C和蛋白S缺陷症、活化蛋白C辅助因子-Ⅱ缺陷症、凝血酶原基因G20210A突变、异常纤维蛋白原血症、家族性富含组氨酸糖蛋白增多症、抗磷脂综合征、遗传性高同型半胱氨酸血症等。

     （四）获得性血栓形成倾向

     高龄孕产妇(年龄＞35岁)、肥胖、吸烟、多产、产后出血使用止血药及输血、妊娠期高血压疾病、围产期心肌病、过度增大的子宫(羊水过多、合并子宫肌瘤)、剖宫产(尤其是急诊剖宫产)、长期制动，心功能不全及下肢静脉曲张等均为潜在的危险因素。目前孕产妇发生VTE被认为是一个多病因性疾病，可能是上述危险因素综合相互作用的结果。

     （一）一般处理

     患者DVT的急性期需卧床休息1~2周，减轻局部疼痛，促使炎症反应消退。避免用力排便以防血栓脱落导致肺栓塞。患肢抬高需高于心脏水平，膝关节置于稍屈曲位。

     （二） 抗凝治疗

     正确的使用抗凝剂可降低血栓栓塞发病率和后遗症的发生率，防止已形成的血栓继续滋长和预防新血栓的形成。

     1. 抗凝治疗的适应证：既往发生过2次或以上DVT的妊娠妇女，高危血栓形成患者，无论是否有静脉血栓栓塞病史，都应接受预防性治疗；既往只发生过1次静脉血栓栓塞且低危血栓形成倾向的妇女，长期卧床且合并高危因素的患者和肥胖患者（体重指数>40）。

     2. 抗凝药物：孕产妇合并血栓形成的管理仍是临床医师面临的一大挑战。

     3. 产褥期的抗凝治疗：患者如在产前就需要充分的抗凝治疗，通常在产后也需要规范的抗凝治疗。如先前治疗中使用了华法林，产后仍可考虑使用该药物，因为该药在哺乳期间使用是安全的。产妇如需更改为华法林治疗，通常先予以低分子量肝素或普通肝素治疗，然后过渡到使用华法林，产后使用华法林的初始剂量应该不超过5 mg或者是孕前使用的剂量。

     在孕期使用普通肝素或者低分子量肝素的患者，在产后继续使用时需要核对体重，因为产前、产后体重变化明显，通常产后所需普通肝素或低分子量肝素的剂量更低。而对于某些需用低分子量肝素抗凝治疗的患者，如凝血原酶基因突变（G20210A）患者，在产后通常要使用低分子量肝素6~8周方可停药。对于这类患者同样可使用华法林。当每日给予低分子量肝素一次，血浆抗Xa因子峰值通常在第3次使用低分子量肝素后的3~4 h出现。检测其峰值水平的意义在于，如其峰值水平在0.2~0.4 IU/ml，其主要是起预防血栓形成；而如其峰值水平在0.5～1.0 IU/ml，则被认为具有抗凝作用。

     （三）溶栓治疗

     目前的研究资料显示，妊娠合并VTE患者不宜常规进行溶栓治疗[18]。临床常用的溶栓药物如链激酶、尿激酶、rt-PA 等有致畸作用，其中链激酶已被证明不通过胎盘, 但溶栓可引起生殖道出血, 其发生率约为8%，且较严重。当孕妇发生致命性大面积肺动脉栓塞时，对静脉注射肝素无效的情况下可以考虑应用。溶栓治疗DVT或并发肺动脉栓塞在发病1周内的患者可应用纤维蛋白溶解剂包括链激酶及尿激酶治疗。妊娠期溶栓治疗的经验有限，但使用这些药物有可能挽救大面积肺动脉栓塞和严重血流动力学功能受损患者的生命。此外，中分子量或低分子量右旋糖酐静脉滴注，是治疗急性DVT的辅助药物，现已被广泛应用。疗程为10～14 d，可与肝素或尿激酶同时应用。

     （四）下腔静脉滤器置入

     下腔静脉滤器置入是预防致命性肺栓塞的一种有效方法。目前，多主张放置可回收或临时性下腔静脉滤器[19]。目前公认的置入下腔静脉滤器的绝对指征是：存在抗凝禁忌、抗凝失败、抗凝过程中反复发生肺动脉栓塞。下腔静脉滤器置入术可选择颈静脉或股静脉路径，术后常见并发症有穿刺点出血或局部血肿形成、滤器移位或者变形、滤器内血栓形成或捕获血栓后合并下腔静脉阻塞综合征等，因此，术后穿刺部位应加压包扎并密切观察有无出血、有无双下肢突发粗肿等下腔静脉阻塞的表现。

     产后如病情允许，特别是剖宫产术后，建议抬高患肢20~30度，鼓励产妇早期进行双下肢被动或主动运动，麻醉消失后，在床上多活动，多翻身。拔除导尿管后，病情允许时早期下床活动，可增加血液循环，促进子宫复旧，排出恶露，防止血栓形成；如因合并症不宜下地活动者(心脏病等)，应勤翻身并按摩下肢，促进静脉回流。分娩后，根据病情，鼓励产妇多饮水，多吃蔬菜、 水果及清淡、低脂易消化的汤类饮食，既可保持大便通畅，又可促进乳汁分泌，稀释血液，预防血液黏稠。有获得性易栓症引起的DVT病史的孕妇，如果产前无复发风险，可予密切关注，不需预防性药物抗凝。对于有遗传性血栓形成倾向的孕妇, 不论有无发病史, 推荐妊娠期及产褥期全程采用预防性抗凝治疗。

     总之，低分子量肝素抗凝治疗妊娠合并VTE是安全有效的，妊娠合并VTE并非终止妊娠的指征，不需要常规使用溶栓治疗。应严格掌握使用下腔静脉滤器的指征，必要时行可回收下腔静脉滤器置入术以预防致命性肺动脉栓塞的发生。虽然对于非孕人群的静脉血栓性疾病的治疗方案较成熟，然而对于孕产妇这一特殊人群的治疗尚需进一步研究。治疗应遵循个体化原则，对于不同时期的患者（孕期、分娩期、产褥期），其治疗方案需不断调整、完善和总结。